hercules 发表于 2017-9-23 22:39

重要,大规模基因组测序得出人的精确突变率。

本周《自然》发表的一篇论文发现,父母年龄越大,尤其是父亲年龄越大,子女的新发遗传突变(de novo mutation,简称DNM)发生率越高。该论文报告了迄今为止最大规模的人类新发突变资源,了解造成人类基因组序列多样性的突变过程对于医学遗传学和演化研究至关重要。
自发性突变指家族当中首次出现的基因变化,由父母其中一方的卵子或精子突变导致。研究者对14688名冰岛人开展了全基因组序列分析,鉴定出了108778个高质量DNM,平均每个家庭70.3个。他们发现来自母亲的DNM数量按年龄每年增加0.37个,而来自父亲的DNM按年龄每年增加1.51个,前者仅占后者的四分之一。他们还发现簇状突变数量随母亲年龄增长的速度高于随父亲年龄增长的速度,而且母亲DNM簇的基因组跨度大于父亲的。此外,来自母亲的DNM类型会随着年龄发生显著变化。

文章中指出,人的常染色体突变率在1.29E-8per bp per generation,或者4.27E-10 per bp per year。人的α值在4左右,显著高于一般哺乳动物。算出来Y染色体突变速率是常染色体的1.6倍,也就是说人Y染色体突变速率在6.85E-10,低于目前常用速率,大大低于复旦大学当年的速率。

看在线全文(不可下载):
https://www.nature.com/articles/nature24018.epdf?shared_access_token=fc9RJplqYKFP-Uh9W3UkA9RgN0jAjWel9jnR3ZoTv0Mq_aIqBbxUGSiUCFNWoeudMV5Y4o1BkekOnJCiwVqD_OYvwPnR2beq5ydDjfNgMiTmhvLT_YVGXx8-54jv9QJZAxEL6mPG6k1toLyOM_xIoH0p1VZOpUNRN9j6UZCBJbU%3D

文章链接:
https://www.nature.com/nature/journal/v549/n7673/full/nature24018.html

Abstract
    The characterization of mutational processes that generate sequence diversity in the human genome is of paramount importance both to medical genetics1, 2 and to evolutionary studies3. To understand how the age and sex of transmitting parents affect de novo mutations, here we sequence 1,548 Icelanders, their parents, and, for a subset of 225, at least one child, to 35× genome-wide coverage. We find 108,778 de novo mutations, both single nucleotide polymorphisms and indels, and determine the parent of origin of 42,961. The number of de novo mutations from mothers increases by 0.37 per year of age (95% CI 0.32–0.43), a quarter of the 1.51 per year from fathers (95% CI 1.45–1.57). The number of clustered mutations increases faster with the mother’s age than with the father’s, and the genomic span of maternal de novo mutation clusters is greater than that of paternal ones. The types of de novo mutation from mothers change substantially with age, with a 0.26% (95% CI 0.19–0.33%) decrease in cytosine–phosphate–guanine to thymine–phosphate–guanine (CpG>TpG) de novo mutations and a 0.33% (95% CI 0.28–0.38%) increase in C>G de novo mutations per year, respectively. Remarkably, these age-related changes are not distributed uniformly across the genome. A striking example is a 20 megabase region on chromosome 8p, with a maternal C>G mutation rate that is up to 50-fold greater than the rest of the genome. The age-related accumulation of maternal non-crossover gene conversions also mostly occurs within these regions. Increased sequence diversity and linkage disequilibrium of C>G variants within regions affected by excess maternal mutations indicate that the underlying mutational process has persisted in humans for thousands of years. Moreover, the regional excess of C>G variation in humans is largely shared by chimpanzees, less by gorillas, and is almost absent from orangutans. This demonstrates that sequence diversity in humans results from evolving interactions between age, sex, mutation type, and genomic location.

hercules 发表于 2017-9-23 22:48

另外,虽然新发突变随着年龄增长而增长,但年龄本身影响世代,平均下来年均突变率随着年龄增长影响不大,略有降低。50岁男子年均突变率是25岁男子的93%。

Peruvian 发表于 2017-9-23 22:51

本帖最后由 Peruvian 于 2017-9-23 23:33 编辑

仅从F155的年龄看 1.0或许比较符合历史时期的平均突变率当然 这还需要更多家系 特别是家谱可靠的家系来验证

hercules 发表于 2017-9-23 22:51

不同个体的差异非常大,可能差到1.5倍以上。不知道种族影响有多大。

Peruvian 发表于 2017-9-23 23:13

另外,虽然新发突变随着年龄增长而增长,但年龄本身影响世代,平均下来年均突变率随着年龄增长影响不大,略有降低。50岁男子年均突变率是25岁男子的93%。
hercules 发表于 2017-9-23 22:48 http://www.ranhaer.com/images/common/back.gif这是文章哪一部分的结论?
貌似 文章中 随着年龄增大 突变率增加 是基于按per year的突变率算的吧

风虎云龙 发表于 2017-9-23 23:33

不同个体的差异非常大,可能差到1.5倍以上。不知道种族影响有多大。
hercules 发表于 2017-9-23 22:51 http://www.ranhaer.com/images/common/back.gif有,之前有研究显示非洲人和东亚人相对其他人积累的突变要多。

Ryan 发表于 2017-9-23 23:43

3# Peruvian

Poly在2014关于三大祖先的计算,是基于Y-STR换算出来的。因为当时还没有古代的Y序列,所以不得不这种速率。后来,Ust'Ishim和Anzick-1的古DNA发表后,一般就用这两个古DNA校正过的速率来计算。

经过Ust'Ishim校正的Y突变速率是0.76×10−9 per bp per year。
经过 Anzick-1校正的Y突变速率是0.74×10−9 per bp per year。两个是很接近的。

这两个经过古DNA校正的突变速率,可称为Y的“进化速率”。

而Helgason2015发表的基于冰岛人的Y的速率是,0.87×10−9 per bp per year。 这个速率可以视为可称为Y的“家系速率”。可以看到,家系速率比进化速率稍快一些。这是很正常的结果,在别的遗传标记里也是这样的结果。有害突变会被淘汰掉。不过,因为Y实现真正功能的区域很短,所以我们可以看到,“进化速率”和“家系速率”已经是很接近了的,误差不到 (0.87-0.76)/0.76=15%。

前后对比,Poly当时用的突变速率偏快。如果应用经过古DNA校正的速率的话,三大支的年代会更加不少。另一发面,Yfull的算法就是基于Anzick-1校正的Y突变速率,所以 Yfull上计算的年代,包括三大支的年代,是比较准确的。大家可以参看Yfull的计算结果。



Ryan 发表于 2017-9-23 23:45

现在看来,当初倡导建立冰岛人群队列的科学家实在是非常有远见卓识。整个冰岛人口几乎都可以追溯到精确的谱系,在地球上的其他地方,真的找不到这么好的研究对象。这些年,基于冰岛的数据,已经发了很多篇顶级期刊的文章了,研究成果也都是一流的。

hercules 发表于 2017-9-23 23:52

标题

这是文章哪一部分的结论?
貌似 文章中 随着年龄增大 突变率增加 是基于按per year的突变率算的吧
Peruvian 发表于 2017-9-23 23:13 http://www.ranhaer.com/images/common/back.gif
附录里有经验公式。

Peruvian 发表于 2017-9-24 00:41

本帖最后由 Peruvian 于 2017-9-24 00:47 编辑

看到了。
这个模型很有意思。传代平均时间越长,年平均突变率反而略有减小。
如此说来,历史时期平均育儿年龄增大,突变率反而降低?
按此公式,20岁一代和25岁一代,后者是前者的96.7
不过该研究是基于常染色体。可能这种规律对Y不适用。

Peruvian 发表于 2017-9-24 01:25

3# Peruvian

Poly在2014关于三大祖先的计算,是基于Y-STR换算出来的。因为当时还没有古代的Y序列,所以不得不这种速率。后来,Ust'Ishim和Anzick-1的古DNA发表后,一般就用这两个古DNA校正过的速率来计算。

...
Ryan 发表于 2017-9-23 23:43 http://www.ranhaer.com/images/common/back.gif谢谢版主的解释。
不过0.82与0.87只能说在平均层面上是比较接近的。
具体到每个支系本身,可能还是会有很大浮动。
否则也无法解释用不同支系计算同一个祖先得到的年龄有时会差那么多。

一统浆糊 发表于 2017-9-24 04:03


否则也无法解释用不同支系计算同一个祖先得到的年龄有时会差那么多。
Peruvian 发表于 2017-9-24 01:25 http://www.ranhaer.com/images/common/back.gif

更有可能是数据的variation导致的。

一统浆糊 发表于 2017-9-24 04:05

看到了。
这个模型很有意思。传代平均时间越长,年平均突变率反而略有减小。
如此说来,历史时期平均育儿年龄增大,突变率反而降低?
按此公式,20岁一代和25岁一代,后者是前者的96.7
不过该研究是基于常染色体 ...
Peruvian 发表于 2017-9-24 00:41 http://www.ranhaer.com/images/common/back.gif

这才是正常的,50岁生的儿子比孙子突变少一点是更合理的。

一统浆糊 发表于 2017-9-24 04:07

3# Peruvian

Poly在2014关于三大祖先的计算,是基于Y-STR换算出来的。因为当时还没有古代的Y序列,所以不得不这种速率。后来,Ust'Ishim和Anzick-1的古DNA发表后,一般就用这两个古DNA校正过的速率来计算。

...
Ryan 发表于 2017-9-23 23:43 http://www.ranhaer.com/images/common/back.gif

POLY有没有用新的突变率算过?

hercules 发表于 2017-9-24 10:59

标题

有,之前有研究显示非洲人和东亚人相对其他人积累的突变要多。
风虎云龙 发表于 2017-9-23 23:33 http://www.ranhaer.com/images/common/back.gif
比如同为K下的支系,O和R积累的突变各有多少?

Ryan 发表于 2017-9-24 15:43

14# 一统浆糊

我这边有算过,具体时间和 Yfull的计算差不多,文章待发(时间未知--一贯是这样的....)。你可先看看 Full的结果。

hercules 发表于 2017-9-24 17:53

本来想看看有多少个突变发生在Y染色体上,翻遍了没有。估计是攥着准备再发一篇呢。
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