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发表于 2018-6-30 21:16
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染色体的故事之——Y染色体DNA 编辑于 2017-12-20
一、Y染色体的演化
人类有23对染色体,其中22对是常染色体,1对是性染色体。男性的性染色体是XY,女性是XX。那么Y染色体是从什么时候产生的,是怎么来的呢。这一章我们主要讲讲这个问题。
Y染色体并不是一开始就存在的,它也是基因突变的产物。大约在3亿年以前,性染色体X和Y的原始祖先还是和其他常染色体一样,大小对等、形状一致,在遗传过程中也会正常地进行着充分地DNA的复制、染色体的联会和同源基因的重组互换。

当时生物的性别并不是由性染色体决定,而是通常由外部环境(如温度、湿度)决定。例如爬行类动物中的鳄鱼、蛇、龟等,它们的蛋在阳光充足的沙滩上孵化的话,就会发育成雄性;而在阴凉的背阴环境下发育的话则会成雌性。
但是一次偶然的突变事件使得这种情况发生了变化,两条原始性染色体祖先中的一条,在一个叫SOX3的基因上发生了突变,变成了名为SRY的基因。SRY的基因可能促使进化中的性腺形成睾丸,而正是这个SRY基因,决定了雄性性别的关键。
SOX3的基因突变成为SRY基因后,又有过一次染色体倒转的事件发生,使本是同根生的SOX3基因(在X染色体的底部)与SRY基因(在Y染色体的顶部)一上一下,如同牛郎织女一般,星汉两隔,不能聚首。
染色体倒转是染色体内部区段发生重组的一种较常见方式,这种方式会导致染色体上基因位置发生重新排列。而在Y染色体上发生倒转,又不像X染色体一样还可以在雌性的细胞中得到孪生姐妹的修复帮助,所以这些倒转了的区段还常常会被Y染色体给删除掉,在没有备份可以弥补修复的情况下, Y染色体删除掉了越来越多的基因,从最初携带的2000多个基因,到现在剩下不足100个,所以变得越来越小,只有X染色体的三分之一大小。
自从出现了Y染色体后,这条特立独行的染色体就常常发生各种各样的基因倒转和删除事件,使得Y染色体上的基因越来越与众不同。在人类中的女性中,两条基因分布均一的X染色体在所有的部位仍然沿着古老的法则,进行着充分的基因重组和互换;而男性中则缺少了这种基因重组互换的机制。
我们知道基因重组的过程,除了使染色体重新排序、交换DNA,它也是修复突变的一个重要方法。而有一部分突变可能会带来不利的影响,DNA正是通过基因重组来修复这些可能有害的突变。而Y染色体却失去基因重组的步骤,这是不是变得异常的危险了呢?
实际的答案是否定的。Y染色体自己有一套解决机制。

首先,Y染色体的两端5%大小的部分,还保留着与X染色体进行重组互换的能力,这样可以帮助X和Y在减数分裂期间正确地排队,不会造成混乱。另外,在这里还保留了大概5个左右的基因,这些基因不决定性别,但是具有维护细胞的基本生命活动的重要功能。
其次,Y染色体剩下的95%的部分(命名为男性特异区MSY),除了偶然的突变外,绝大部分是严格按照祖传父、父传子的方式,代代相传。这部分区域并不能生成有用的蛋白质,大部分都是反复重复相同的代码序列和大量的回文结构。所谓的回文结构,就像古人做的回文诗一样,回文的两句从首端向尾端读和从尾短向首端读都是一样的结构,类似于:“人过大佛寺”和“寺佛大过人”这两句,就构成了一对回文结构,也可以说是互成镜像。这种结构,曾经使得研究和测序Y染色体变的异常困难。但正是这种回文结构,才使得Y染色体虽然没有孪生同伴进行重组交换的情况下,依然会屹立不倒。
原来,在这些回文结构中,Y染色体可以从中间进行对折,让自身对等的回文部位配对并发生重组互换。在这过程中,如果发现其中某个基因突变了,他就可以从它对面的回文备份中获得模版,从而进行修复。
就这样,在最初并没有差异的一对原始性染色体,经过了3亿多年的演化以后,Y染色体因为不断的倒转和删除、保留和获得,使得它的结构发生了巨大的变化,体现在功能上也变得更加专一,剔除了其他无关的冗余基因,单独保留了专业打造成为了启动雄性发育的扳机。
Y染色体上决定男性性别和精子生成最重要的两个基因分别是:SRY基因(睾丸决定因子)和Eif2s3y(精原细胞增殖因子)。其中SRY会启动一连串的分子事件,最终使得具有XY染色体的胚胎发育为雄性。Eif2s3y则会主导精子的生成。
上面我们提到的Y染色体主干部位上占95%的男性特异区(MSY),由于严格遵循这父子相传的规律,即使产生新的突变也会如实地被他的支系子孙严格地继承,这就如同上帝在我们黑暗的人类进程中,给我们打开了一扇了解我们人类父系祖先的天窗,这也使得Y染色体在谱系遗传学研究中拥有着特殊的意义。这个我们将在后面的章节进行讲解。
参考文献:
1. Hughes J F,1 Rozen S . Genomics and Genetics of Human and Primate Y Chromosomes. Annu Rev Genomics Hum Genet,2012,13:83-108
2. Jobling, M. A. & Tyler-Smith, C. Human Y-chromosome variation in the genome-sequencing era. Nat Rev Genet 18, 485–497 (2017).
3. Poznik, G. D. et al. Sequencing Y chromosomes resolves discrepancy in time to common ancestor of males versus females. Science 341, 562–565 (2013).
4. Bachtrog, D. Y-Chromosome evolution: emerging insights into processes of Y-chromosome degeneration. Nat. Rev. Genet. 14, 113–124 (2013).
二、 Y染色体的结构
人类的Y染色体约57~59Mbp长,结构上分为短臂、长臂和着丝粒三部分,又可以进一步细分为拟常染色体区、常染色质区和异染色质区等部分「1」。其中拟常染色体区(PAR)分布位于Y染色体的两端,短臂末端的称为PAR1,长约2.5Mb;长臂末端的称为PAR2,长约1Mb。二者总长约占Y染色体的5%。这个区域会在减数分裂的过程发生X-Y的交换重组。剩余的95%的区域,最早命名为非重组区(NRY),后来由于发现该区域内部存在基因转换频繁和内部重组,又被Skaletsky「2」等重新命名为男性特异性区域(MSY)。

男性特异性区域(MSY)中,异染色质区域约占总长度的一半左右,具体长度是可变的,并且不进行转录,具有高度的重复序列,目前还未对之进行测序。
剩下的常染色质区域序列由:X退化区(XDG)、X置换区(XTR)和扩增区(Ampliconic)三部分组成。
X-退化区约8.6Mb,是现代 X 染色体和 Y 染色体进化过程中残留的古代染色体成分,其中保留了性别决定因子。
X-置换区约3.4Mb ,其中99%的序列与 X 染色体相同。
扩增区约10.2Mb,表现为染色体内高度相似的重复序列,序列之间难以进行区分。而且扩增区还存在八个大的回文结构。
这三个部分中,排除掉染色体内和染色体间高度重复的部分,剩下大概只有10 Mb的序列是可以被用来测序的,这个区域内发生的突变也是明确可以被用来使用的「3」。这个部分也就是我们做Y染色体测序的时候重点覆盖的区域。我们也就不难理解,为什么Y染色体有59Mb的长度,但是称为Y染色体全测序的产品基本都只测其中10Mb左右的区间的原因了。
1. Hughes J F,1 Rozen S . Genomics and Genetics of Human and Primate Y
Chromosomes. Annu Rev Genomics Hum Genet,2012,13:83-108
2. Jobling, M. A. & Tyler-Smith, C. Human Y-chromosome variation in the
genome-sequencing era. Nat Rev Genet 18, 485–497 (2017).
3. Skaletsky H, Kuroda-Kawaguchi T, Minx PJ,et al.The male-specific region of
the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes[J].Nature. 2003
Jun 19;423(6942):825-37. |
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