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[转] 刘清华组揭示动物本能性恐惧的遗传学机制

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发表于 2018-7-9 12:58 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 Ryan 于 2018-7-9 13:01 编辑

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刘清华组揭示动物本能性恐惧的遗传学机制
原创: 刘志睿 BioArt 今天

撰文 | 刘志睿

责编 | 狄德罗



为什么有些人生来胆小?为什么有些人胆子特别大?未来我们能不能制造出像科幻片里那样被消除恐惧感的“无畏”战士?



恐惧,是一种以防御为目的的生理行为,能在危险的情况下保护动物规避伤害。恐惧感的产生来源于两种机制:先天遗传或后天学习。对于前者,在自然界有很多生动的例子:如,老鼠生来就害怕猫,即便它从小是被关在笼子里长大的,这种对天敌的恐惧感似乎是与身俱来的。那么,这种天生的恐惧感内在的遗传机制是什么?我们有没有可能找到决定“勇敢/恐惧”的分子开关呢?




科学家们早已针对这个问题进行了一系列尝试。经典的巴普洛夫恐惧实验中,大鼠的条件性刺激(嗅觉、听觉或视觉)可与非条件性刺激配对(如电足震)。研究已经发现,实验室的大鼠对蛇或猫的恐惧行为可以被遗传【1】。因而,若能建立稳定遗传的实验恐惧大鼠模型,将有利于揭开天生恐惧行为的分子遗传机制。


已有证据表明,来源于动物天敌毛发、皮肤、尿液、粪便或分泌物存在的气味或利它素(kairomone)可被用来激发实验性小鼠的天生恐惧行为。目前最有效的利它素是来自于狐狸气味的2,4,5-三甲基-3-噻唑啉(TMT),可导致小鼠本能性的冷颤行为 ADDIN EN.CITE 【2】。研究证明TMT的特异性受体可特异识别TMT/2MT引起动物的天生恐惧行为。因此,若利用遗传学的手段损毁小鼠背根II类嗅觉神经元(OSN)可剥夺小鼠对TMT的天生躲避性行为。值得注意的是,利用光遗传的方法激活表达嗅觉受体Olfr1019的OSN神经元可导致小鼠运动停止,相反基因敲除Olfr1019则使TMT诱导的小鼠恐惧行为部分丧失。另外,在其他部位中也可发现TMT敏感机制:如不表达TMT受体的格鲁内伯格神经节(GG),可发生TMT诱导的恐惧行为 ADDIN EN.CITE 【3】;三叉神经系统也被发现在TMT诱导的恐惧行为中起着关键作用【4】。因此,TMT有望被用来建立研究动物恐惧行为的实验模型。


那么,如何利用TMT恐惧动物模型建立能稳定遗传的动物模型,发现天生恐惧行为的遗传因素呢?


最近,北京生命科学研究所(NIBS)/德克萨斯西南医学中心刘清华课题组在Nature Commnucaitions上发表题为Large-scale forward genetics screening identifies Trpa1 as a chemosensor for predator odor-evoked innate fear behaviors的论文,借助大规模的遗传学筛查2MT诱导的天生恐惧小鼠模型的随机突变体,发现了介导天生恐惧的关键行为的关键分子



研究人员首先用2MT成功建立了实验大鼠恐惧模型,实验组的小鼠(G1)比对照组在接受2MT刺激后具有更高频次的恐惧性冷颤发生率(Control:0-15%,2MT:55-95%)。接着利用遗传杂交技术,经过连续三代的稳定遗传,从632个谱系中筛选了13222只G3代小鼠,发现了高达33069个突变或剪辑体。在一个被命名为“勇敢”(Fearless)的突变家族(给药2MT后仅有20-30%的冷颤率),发现这一突变家族与Trpa1的纯合突变正相关。Trpa1是属于TRP离子通道家族成员,TRP通道被认为是机体内负责化学物质,机械感受和温度变化的传感器。Trpa1是一种辛辣感受器,对肉桂、芥子和其他有害的刺激性化学物质敏感,如福尔马林和丙烯醛(催泪瓦斯)Trpa1高表达于躯体感受系统,如三叉神经节、背根神经节和节状神经节中,在伤害性感受尤其是痛觉中具有重要作用。



“勇敢”基因Trpa1的发现



为了证实Trpa1是否是造成小鼠“勇敢”行为表型的唯一因素,研究者构建了Trpa1基因双敲除小鼠Trpa1-/-。与正常小鼠相比,Trpa1-/-具备相似的焦虑行为,但2MT或TMT处理后,冷颤时间减少。另一方面,由于大部分Trpa1Trpv1通道共表达,研究还构建了Trpv1敲除小鼠。结果发现,Trpv1-/-小鼠对2MT/TMT的反应时间与正常小鼠一致。同时,研究者向Trpa1-/-小鼠投送了它的天敌,蛇的蜕皮。与正常小鼠相比,Trpa1-/-小鼠体现了更短的冷颤时间,躲避时间和打斗时间;却表现出更多的嗅闻、移动、撕咬时间。这些结果表明,Trpa1基因在动物对天敌气味的恐惧/防护行为中起着至关重要的作用


动物本能性的探测来自其天敌的化学信号对于动物自身生存及其重要。国际上对这方面的研究还尚在起步阶段。仅有的两个相关基因为Taar4Trpc2,前者可使动物感知食肉动物尿液中的2-苯基乙胺 ADDIN EN.CITE 【5】,后者则可使动物嗅闻到来自猫或老鼠的非挥发性尿液蛋白【6】这项工作首次使用遗传学方法新发现了一个对TMT介导化学感受和蛇蜕皮引起的恐惧行为的关键感受器——Trpa1,对于丰富动物本能性识别外界化学分子机制的认识、研究动物天生或后天学习获得的恐惧性行为都具有十分重要的奠基性意义


相关阅读:
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参考文献


1. Stowers L, Cameron P, Keller JA. Ominous odors: olfactory control of instinctive fear and aggression in mice. Curr Opin Neurobiol 2013, 23: 339-345.
2. Isosaka T, Matsuo T, Yamaguchi T, Funabiki K, Nakanishi S, Kobayakawa R, et al. Htr2a-Expressing Cells in the Central Amygdala Control the Hierarchy between Innate and Learned Fear. Cell 2015, 163: 1153-1164.
3. Saito H, Nishizumi H, Suzuki S, Matsumoto H, Ieki N, Abe T, et al. Immobility responses are induced by photoactivation of single glomerular species responsive to fox odour TMT. Nat Commun 2017, 8: 16011.
4. Rosen JB, Asok A, Chakraborty T. The smell of fear: innate threat of 2,5-dihydro-2,4,5-trimethylthiazoline, a single molecule component of a predator odor. Front Neurosci 2015, 9: 292.
5. Ferrero DM, Lemon JK, Fluegge D, Pashkovski SL, Korzan WJ, Datta SR, et al. Detection and avoidance of a carnivore odor by prey. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108: 11235-11240.
6. Papes F, Logan DW, Stowers L. The vomeronasal organ mediates interspecies defensive behaviors through detection of protein pheromone homologs. Cell 2010, 141: 692-703
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